Wojna limfocytów, strategia na froncie walki z rakiem

Luty 13, 2020 by admin0

Nasi przodkowie, żyjący kilka stuleci wcześniej zmagali się z licznymi chorobami zakaźnymi, znaczną umieralnością niemowląt i małych dzieci, czy też umierali z powodu ran odniesionych na wojnach. Wraz z rozwojem nauki i medycyny zdołaliśmy wyeliminować większość groźnych chorób zakaźnych, choć i tutaj natura od czasu do czasu zaskakuje nas nowymi szczepami wirusów, czy groźnych, opornych na antybiotyki bakterii.  Niemniej plagą naszych czasów są choroby układu krążenia oraz nowotwory, będące drugą co do częstości przyczyną zgonów. Jak to się dzieje, że rak jest zawsze o krok do przodu przed naukowcami i lekarzami i czy w walce z nim nasze szanse są rzeczywiście takie niewielkie? Skoro organizm  człowieka może sam pokonać część wirusów i bakterii, dlaczego nie jest w stanie pokonać raka? W końcu rak  to też  chora komórka, podobnie jak komórka zakażona wirusem lub komórka bakterii, dlaczego więc układ odpornościowy nie rozpoznaje jej jako obcej i nie eliminuje? Po pierwsze dlatego, że jej nie widzi, po prostu nie rozpoznaje zagrożenia, jakie niesie ze sobą fakt, iż jedna z naszych komórek zbuntowała się i zamiast współpracować z innymi komórkami  dla zapewnienia dobrostanu ustroju rozpoczęła agresywną inwazję w swoje otoczenie i walczy z organizmem o przetrwanie, traktując go jak wroga. Organizm można porównać do państwa zaś komórkę nowotworową do wroga wewnętrznego, początkowo pracującego na szkodę kraju w ukryciu ( etap przed ujawnieniem się nowotworu), stopniowo coraz bardziej panoszącego się aż w końcu wypowiadającego otwartą zażartą wojnę swojej ojczyźnie. W każdym dobrze zorganizowanym państwie istnieje służba bezpieczeństwa wewnętrznego mająca za zadanie chronić obywateli przed niebezpiecznymi wichrzycielami i przestępcami. W organizmie taką rolę spełnia układ odpornościowy, inaczej immunologiczny. Tworzą go różni rangą oficerowie i policjanci nieustannie patrolujący wszystkie nasze tkanki i płyny ustrojowe. Wśród nich znajdują się  wywiadowcy, a więc komórki dendrytyczne i makrofagi tkankowe dysponujące odpowiednimi narzędziami detekcji  zagrożenia i przenoszenia informacji o nim do sztabu dowodzenia, czyli węzła chłonnego. Do węzła chłonnego migrują nieustannie limfocyty, które mogą rozpoznać sygnał zagrożenia. Jeżeli cząsteczka pochodząca z nowotworu zostanie w węźle chłonnym rozpoznana przez limfocyt następuje narada wojenna (kooperacja limfocytu T pomocniczego- dowódcy z limfocytem T cytotoksycznym- wykonawcą rozkazu), po czym limfocyty rozmnażają się i wyruszają na wojnę z wrogiem. Krążą po całym organizmie poszukując swoimi receptorami takiej komórki której  cząsteczka  została im zaprezentowana w węźle chłonnym. Jeżeli limfocyt T cytotoksyczny znajdzie taką komórkę wówczas bezwzględnie ją eliminuje. Tak przynajmniej powinno to działać, niestety w praktyce często nasze mechanizmy obronne zawodzą. Gdzie w ten sprawny aparat bezpieczeństwa wkradają się błędy i jak możemy im zaradzić? Otóż błędy mogą dotyczyć niemal każdego etapu rozpoznawania i niszczenia wroga, tym bardziej, że komórka nowotworowa jest niezwykle pomysłowym i wymagającym przeciwnikiem, zaś próbą zaktywowania układu odpornościowego do walki z chorobą jest immunoterapia, która znajduje coraz szersze zastosowanie w leczeniu nowotworów. Wyobraźmy sobie, że limfocyt-zabójca (limfocyt T cytotoksyczny) został odpowiednio wyposażony w broń do eliminacji wroga i potrafi go rozpoznać ( receptorem TCR), identyfikuje nieprzyjacielski obiekt i w momencie gdy chce zdetonować swoją broń wróg wyłącza mu zasilanie. Tak właśnie działają negatywne punkty kontroli układu immunologicznego tzw. „check-points”. Limfocyt nie może nic zrobić, wchodzi w stan anergii- długotrwałego ale na szczęście nie nieodwracalnego odrętwienia. Naukowcy wykorzystali to zjawisko do opracowania leków będących blokerami tych negatywnych punktów kontroli- opracowano białka, które wyłączają wyłączniki detonacji. Jaki jest rzeczywisty efekt ich działania? Otóż limfocyty, które poprawnie rozpoznają obiekt swojego ataku mogą wreszcie wykorzystać  broń, w którą są wyposażone uwalniając zawartość swoich toksycznych ziaren i niszczą komórkę raka. Do takich leków, które zapobiegają anergii limfocytów T należą m.in. ipilimumab, tremelimumab, pembrolizumab, niwolumab, atezolizumab, avelumab i wiele innych, stosowanych m in. w terapii czerniaka, raka nerki, pęcherza moczowego, płuca, raków głowy i szyi, jelita grubego, piersi, chłoniakach.

Teraz wyobraźmy sobie sytuację, że mamy świetnie wyposażone wojsko, dysponujące nowoczesną bronią, ale żołnierze nie cieszą się zbyt dobrym wzrokiem i nie są w stanie odróżnić precyzyjnie wroga od swojego, zrozumiałe więc, że nie będą z ostrożności strzelać gdzie popadnie, bo mogliby ranić niewłaściwe osoby. Rozwiązanie nasuwa się samo- trzeba im załatwić okulary korekcyjne! Jak przenieść to na poziom molekularno-komórkowy w odniesieniu do limfocytów T i nowotworu? Otóż takimi okularami korekcyjnymi dla limfocytów są chimeryczne receptory TCR, zaś terapia oparta na limfocytach w nie wyposażonych to tzw. CAR-T therapy (chimeric actvated T-cell receptors). Do tych okularów naukowcy dorzucili jeszcze pewien gadżet, ułatwiający namnażanie się i aktywację takich zmodyfikowanych limfocytów T. Aby takie limfocyty T uzyskać, należy najpierw wyizolować je z krwi chorego, przeprowadzić w laboratorium „korekcję wady wzroku” wyposażając je w receptory chimeryczne i ponownie podać pacjentowi. Procedura taka jest co prawda kosztowna, ale ma szansę powodzenia pod warunkiem, że komórki nowotworowe będą posiadały jakąś istotną cechę wspólną, którą taki chimeryczny receptor może rozpoznać. Sytuacja taka dotyczy głównie nowotworów hematologicznych (białaczki, chłoniaki), których komórki są populacją względnie jednorodną i rzeczywiście terapia oparta na CAR-Tcells przynosi zdumiewająco dobre efekty, nawet wśród chorych, którzy wyczerpali wiele możliwości leczenia i rozwinęli chorobę oporną. Niestety w leczeniu guzów litych takich spektakularnych efektów nie ma, bowiem guz jest złożony z podobnych, ale nie identycznych komórek raka oraz innych populacji komórek (komórki podścieliska, tkanki łącznej i in.) i okulary  korekcyjne o takiej samej mocy nie rozwiązują tu wszystkich problemów, tym bardziej, że część komórek układu immunologicznego przechodzi na stronę wroga i wspiera rozwój nowotworu.

Obecna strategia pokonania choroby nowotworowej polega na łączeniu kilku metod jednocześnie, tak aby zmaksymalizować skuteczność leczenia i jednocześnie zminimalizować straty, czyli  objawy uboczne. Stosuje się immunoterapię razem z chemioterapią, radioterapią i chirurgią nierzadko także łączy się kilka leków immunologicznych z cytostatykami. Z całą pewnością część nowotworów dzięki  wczesnej diagnostyce i  nowoczesnej współczesnej terapii udaje się wyleczyć, część można kontrolować i dzięki odpowiednim lekom, w tym immunoterapii, traktowane są bardziej jak choroby przewlekłe, zaś część z nich nadal pozostaje wyzwaniem dla naukowców i lekarzy, a przede wszystkim dla chorych i ich bliskich. Zawsze warto mieć na uwadze, iż lepiej zapobiegać niż leczyć, tak więc nie zapominajmy o zdrowej, bogatej w warzywa diecie, abstynencji od tytoniu, ruchu, badaniach profilaktycznych (mammografia, cytologia, kolonoskopia) i szczepieniach przeciw wirusom onkogennym ( HPV, HBV).

Artykuł dr n.med. Agata Kachel-Flis

 

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *


medicare-logo-white

Sed magna nulla, pulvinar vel ante vel, fringilla vulputate nibh. In placerat facilisis tincidunt. Integer quis erat dictum, placerat massa non, bibendum ante. Duis aliquet tellus magna, quis egestas enim vulputate sed. Phasellus in dui malesuada, lacinia urna sed.